Нолипид - клиническая фармакология поликозанола

Поликозанол: клиническая фармакология и терапевтическое значение нового средства для понижения уровня липидов

Доктор Ioanna Gouni-Berthold, доктор  Heiner K. Berthold,
Ротенбург-на-Фулде и Бонн, Германия

Обоснование. Поликозанол представляет собой смесь высших первичных алифатических спиртов, выделенных из восковой массы сахарного  тростника, основной составляющей которой является октакозанол. Было показано, что эта смесь снижает уровень холестерина у экспериментальных  животных, здоровых добровольцев и больных и гиперхолистеринемией  II типа.  

Методы. Мы проанализировали литературу по изучению снижения уровня холестерина под действием поликозанола в испытаниях с контролем с  помощью плацебо, опубликованных в специальных журналах, а также работы по исследованию механизма его действия и его клинической  фармакологии.  

Результаты. При дозах от 10 до 20 мг в день поликозанол снижает общий холестерин на 17-21 % и холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL)  на 21-29 %, одновременно увеличивая уровень холестерина липопротеинов высокой плотности на 8-15 %. Поскольку до сегодняшнего дня более  высокие дозы не испытывали, то нельзя исключить, что его эффективность может оказаться еще больше. Было показано, что дневная доза  поликозанола в 10 мг столь же эффективна для снижения общего или LDL холестерина, как такая же доза симвастатина и правастатина. Поликозанол не  влияет на уровень триглицеридов. При дозах до 20 мг в день поликозанол безопасен и хорошо переносится, как показывают исследования с лечением  им более 3 лет. Исследования in vitro доказывают, что поликозанол может подавлять синтез холестерина в печени на стадии до образования мевалоната,  но маловероятно, что он непосредственно ингибирует оксиметилглутарил-кофермент А. Исследования на животных позволяют предположить, что он  может усиливаться катаболизм LDL, вероятно, за счет механизма действия через рецепторы, но пока точный механизм его действия не известен.  Поликозанол обладает дополнительными полезными свойствами, включая его действие на пролиферацию клеток гладкой мускулатуры, агрегацию  тромбоцитов и перекисное окисление LDL. Данные по эффективности, определяемой конечными клиническими результатами типа частоты сердечных  приступов или смертности от сердечных заболеваний, отсутствуют.  

Заключение. Поликозанол может оказаться очень многообещающей фитохимической заменой классических препаратов для снижения уровня липидов  типа статина и заслуживает проведения дальнейших оценок. (Am. Heart J. 2002; l43: 356-65)

Данные эпидемиологического исследования по Фрамингхаму показывают, что увеличение уровня холестерина в сыворотке крови связано с  повышенным риском смерти от коронарных сердечных заболеваний (CHD)1, и в Национальной образовательной программе по холестерину 1988 г.  (NCEP) было выявлено, что холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-C) служит основным фактором риска для CHD2. Отчет Совета II по  лечению взрослых людей в рамках NCEP 1993 г. рекомендует активное вмешательство с помощью выбора диеты и медикаментозной терапии для  больных с установленными CHD3. Наиболее действенными препаратами, которые сегодня используют для снижения повышенного уровня LDL-C,  являются ингибиторы редуктазы 3-окси-3-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA) (статины). Мета-анализ показал, что на каждые 10 % снижения  холестерина смертность от CHD уменьшается на 13 %, а общая смертность на 10 %4.   

Из аМедицинской поликлиники Боннского университета, Бонн, Германия и bИнститута клинических исследований, Отдела клинической фармакологии Центра сердечнососудистых заболеваний, Роттенбург-на-Фулде Представлено 22 января 2001 г.; принято к печати 29 августа 2001 г. Запросы на отпечатки: H. K. Berthold, доктор медицины, доктор философии, Институт клинических исследований, Отдел клинической фармакологии Центра сердечнососудистых заболеваний в Роттенбурге36199 Rotenburg an der Fulda, Germany. Электронная почта: berthold@uni-bonn.de Авторские права © 2002 г., Mosby, Inc. 0002-8703/2002/J35.00+0    4/1/119997 doi:W.1067/mhj.2002.1 19997

Хотя по данным последнего опубликованного Национального обследования здоровья и питания в Соединенных Штатах  (NHANESIII) приблизительно 5,5 миллионов американцев с CHD следует лечить с помощью лекарственных препаратов, понижающих уровень  липидов, если следовать указаниям NCEP5, только небольшая часть из них действительно получает лечение6. Поскольку больные с неохотой лечатся  препаратами синтетического происхождения, особенно, для первичной профилактики, то для устранения приведенного выше расхождения требуется  эффективный, безопасный и, в идеале, натуральный препарат для снижения холестерина.     Сегодня к таким препаратам относится поликозанол, который используют для снижения повышенного уровня LDL-C и общего уровня холестерина  в сочетании с диететическим лечением больных с гиперхолестеринемией. Он был впервые разработан в Лабораториях Dalmer в Гаване, Куба и был  разрешен к применению на Кубе в 1991 г. Сегодня его применяют более чем в 25 странах по всему миру, в основном, в Южной Америке и в  Карибском регионе, однако он разрешен, поданы заявки на его регистрацию или планируется их подача и в ряде других стран.  

Химическое описание

Поликозанол представляет собой природную смесь первичных алифатических спиртов, выделенных из очищенной восковой массы сахарного  тростника (Saccharum officinarum L) с помощью гидролитического расщепления и последующей  очистки. Он имеет химическую формулу CH3-(CH2)n-CH2OH с длиной цепи от 24 до 34 атомов углерода. Основными компонентами смеси являются  октакозанол (62,9 %), триаконтанол (12,6 %) и гексакозанол (6,2 %). Поликозанол поставляется в виде покрытых пленкой таблеток по 5 и 10 мг.
 

Влияние на метаболизм холестерина и липопротеинов

Способность поликозанола снижать уровень липидов была продемонстрирована на многих видах животных, включая кроликов и других грызунов,  собак породы бигль, обезьян, свиней и кур. Поскольку основное действие поликозанола направлено на LDL-C, то возможен механизм действия за счет  подавления синтеза холестерина или усиления катаболизма LDL. В культуре фибробластов человека поликозанол подавляет включение в холестерин  меченого углеродом-14 ацетата, но не влияет на включение меченого углеродом-14 мевалоната, что заставляет предполагать подавление синтеза  холестерина in vitro на стадии до образования мевалоната7. Связывание, усвоение и разложение LDL усиливается при концентрациях, которые  достоверно не снижают синтез холестерина7. К сожалению, в этих исследованиях не проводили необходимого контроля, не получили полной кривой  зависимости отклика от дозы и не провели достаточного числа повторений, чтобы получить надежные статистические данные. Более того, не удалось  уверенно продемонстрировать снижение синтеза холестерина у крыс in vivo с помощью использования замещенной тритием воды8. Не обнаружено  также конкурентного или неконкурентного подавления редуктазы HMG-CoA в гомогенатах печени8. У кроликов с гиперхолистеринемией (вызванной  диетой из пшеничного крахмала и казеина) поликозанол снижал включение меченой тритием воды в стиролы печени9. Кроме того, увеличивалась  скорость выведения из крови меченого йодом-125 LDL и способность к связыванию LDL печени, и это позволяет предположить, что в вызванном  поликозанолом снижении уровня LDL-C, по крайней мере, частично участвует опосредованное рецепторами повышенное усвоения его в печени.  Приведенные выше исследования не дают возможности точно установить механизм, приводящий к снижению LDL, но в нем играет роль подавление  синтеза холестерина, усиленное усвоение LDL печени и повышенная скорость катаболизма LDL сыворотки крови. Другие механизмы снижения  холестерина типа подавления поглощения холестерина или желчной кислоты в кишечнике, влияния на продуцирование и секрецию липопротеинов или  увеличения выведения желчных кислот в фекалиях пока не исследованы. Необходимо отметить, что изучение поликозанола in vitro затруднено тем, что  смесь алифатических спиртов растворяется с большим трудом.     В общем, пока мало известно о механизме действия поликозанола на снижение уровня липидов. В связи с тем, что общее усвоение поликозанола  невелико, а его действие существенно, следует учитывать его влияние на снижение содержания липидов на уровне кишечника, что отличает  поликозанол от других известных действующих начал, используемых для снижения уровня липидов. Предполагают, что за это действие большей  частью отвечает его основная составляющая - октакозанол, но в некоторых модельных экспериментах специальная смесь алифатических спиртов  поликозанола была несколько лучше, чем сам октакозанол. На основе данных, что окисление жирных спиртов может происходить в клеточной  культуре и в слизистой кишечника в обратимом цикле жирных спиртов10, 11 и что в пероксисомах печени крысы происходит укорочение цепи  жирных кислот с очень длинными цепями (VLCFA) за счет в-окисления12, 13, Menendez с сотр.9 допустил, что вызванные поликозанолом изменения  метаболизма холестерина в печени обусловлены присутствием не только алифатических спиртов, но и VLCFA, а также вторичных метаболитов с  укороченной цепью.

Клиническая фармакология Нолипида

Фармакокинетика
Пока нет опубликованных фармакокинетических данных для людей, исключая одно исследование, где использовали замещенный тритием  октакозанол, но измеряли только общую радиоактивность14. Исследования с немеченым октакозанолом оценить трудно в связи с пределами  определения использованных аналитических методов. Опубликован метод с использованием газовой хроматографии для определения входящих в  поликозанол жирных спиртов, в покрытых пленкой таблетках15, и предложен также метод определения октакозанола-1 в плазме крови животных после  внутривенного введения16, но не существует аттестованного метода определения этих соединений или их метаболитов в сыворотке крови либо тканях  вне организма после введения терапевтических доз человеку. Таким образом, нет окончательного доказательства, что существенные количества не  измененных алифатических спиртов усваиваются через кишечный тракт и постоянно попадают в организм.     Фармакокинетические данные для животных не систематические: кинетические исследования были проведены при приеме внутрь замещенного  тритием октакозанола в различных дозах. Почти исключительно измеряли общую радиоактивность, что не позволяет получить фармакокинетические  характеристики исходного препарата. Предполагают, что усвоение грызунами после введения внутрь находится в пределах от 10 до 35 %, а  биологическая доступность в пределах 5-12 %. Исследования при введении внутрь крысам меченого С14 октакозанола показали, что усваиваемая  часть распределяется между рядом тканей и может частично разлагаться до жирных кислот17. По неопубликованным данным Menendez с сотр.  (цитировано по работе 9), замещенный тритием октакозанол присутствует в основном в печени в течение 24 часов после введения внутрь, и его  основной метаболит - октакозановая кислота локализуется там же. Количественная оценка этих кинетических данных отсутствует. Исследования на  различных видах животных при внутривенном введении эмульсии октакозанола показали, что конечное время полувыведения вещества лежит между 1  и 2 часами.  

Взаимодействие с другими препаратами

Данные длительных исследований на людях показывают, что безопасно одновременное введение нифедипина и других антагонистов кальция,  ингибиторов фермента преобразования ангиотензина, в-блокаторов, диуретиков, нитратов, нестероидных противовоспалительных препаратов,  седативных препаратов, антидепрессантов, нейролептических средств, гипогликемических препаратов для приема внутрь, дигоксина, тироидных  гормонов и противоязвенных лекарственных средств, однако до

Таблица I. Первичные результаты для параметров снижения холестерина в двойных слепых испытаниях со случайной выборкой и контролем с помощью плацебо

читать дальше