Поликозанол: клиническая фармакология и терапевтическое значение нового средства для понижения уровня липидов
Доктор Ioanna Gouni-Berthold, доктор Heiner K. Berthold,
Ротенбург-на-Фулде и Бонн, Германия
Таблица II. Первичные результаты для параметров снижения холестерина в двойных слепых испытаниях со случайной выборкой и контролем с помощью плацебо для специальных групп больных
приема (недели)
1 х 10
12
-25,2*
-16,7*
2 х 5
12
-25,6*
-17,4*
2 х 5
12
209 ±48 (5,4 ± 1,2)
-22,3*
-22,0*
* P < 0,05 между исходными значениями и концом приема.
Дозировка и применение Нолипида для специальных групп больных
Рекомендуют начинать лечение поликозанолом с дозы в 5 мг один раз в день вместе с вечерним приемом пищи, которую затем можно увеличивать до 10 и 20 мг в день. В настоящее время изучают более высокие дозы до 80 мг в день. Препарат противопоказан при беременности, однако на экспериментальных животных не было обнаружено никакого его тератогенного действия18-20. Не известно, попадает ли препарат или его метаболиты в грудное молока человека, поэтому лечение надо прервать во время кормления грудью. Не рекомендуется лечение детей, поскольку для этой конкретной группы отсутствует какой-либо опыт. Вероятно, препарат безопасен для пожилых людей. У больных с нарушенной функцией
-13,1*
-16,2*
-16,7*
-3,3 (NS)
+ 14,0 (NS)
+2,9 (NS)
-14,1*
-23,0*
-24,9*
-9,1*
-17,7*
-21,0*
-13,7 (NS)
- 4,3 (NS)
-23,3 (NS)
-8,0*
+7,8 (NS)
-15,3*
-12,5*
-2,7 (NS)
-23,0*
-15,3*
-16,3*
-18,3*
+7,7 (NS)
+2,2 (NS)
+25,9*
+ 11,2*
-34,6*
-25,3*
-37,1*
-32,6*
-27,2*
-17,0*
-28,0*
-26,6*
-10,5 (NS)
±0,0 (NS)
+ 17,5(NS)
+ 13,0(NS)
+17,1*
+6,3 (NS)
+16,5*
-24,2*
-25,2*
-17,0*
-38,3*
-20,0*
-19,0*
-16,7*
-8,0 (NS)
-3,5 (NS)
+3,5 (NS)
+15,5*
-19,1*
-17,3*
+1,5 (NS)
+11,5*
+17,91
-25,5*
-32,2*
-21,1*
-26,1*
-11,9 (NS)
-10,2 (NS)
печени не рекомендуют снижать дозу21. Исследования на больных с нарушенной функцией почек не опубликованы.
Токсичность и характеристики клинической безопасности
Эксперименты по токсичности при приеме однократной дозы и нескольких доз, проведенные на нескольких видах животных, по токсическому действию на репродукцию, мутагенному действию in vitro и in vivo, а также испытания канцерогенности поликозанола не выявили никакой опасности. Например, исследование в течение 1 года на крысах, получавших внутрь до 500 мг/кг, не позволило обнаружить никакой токсичности, связанной с препаратом22. Однократная доза в 1000 мг при приеме внутрь здоровыми добровольцами переносилась без побочных эффектов препарата. При длительном введении поликозанол обычно хорошо переносится и безопасен, он не вызывает никакого тяжелого клинического или биохимического побочного действия23, 25. Самым часто встречающимся побочным действием является потеря веса (1,8 %), полиурия (0,7 %) и головная боль (0,6 %)26. К другим побочным эффектам относится бессонница, полифагия, повышенная возбудимость, сонливость, головокружение, возбудимость, гипотония, гипертония, зуд, кожная сыпь, тошнота, боли в эпигастрии области, понос и запор.
Эффективность
Обзор клинических испытаний
Данные по эффективности и переносимости поликозанола получены для более 3000 больных в более чем 60 клинических испытаний. Пока отсутствует достаточное количество данных для белого населения и других этнических групп, которые необходимы для выполнения требований "Руководства по этническим факторам для признания иностранных клинических данных" Международной конференции
Таблица III. Первичные результаты для параметров снижения холестерина в двойных слепых сравнительных испытаниях со случайной выборкой
приема (недели)
Симвастатин 2 x 5
196 ± 18 (5,1 ± 0,5)
-19,8*
Правастатин 1 x 10
195 ± 8 (5,0 + 0,2)
Правастатин 1 x 10
173 ± 25 (4,6 ± 0,6)
Поликозанол 1 x 10
Ловастатин 1 x 20
206 ± 46 (5,3 ± 1,2)
204 ± 40 (5,3 ± 1,0)
-20,4*
-16,8*
Ловастатин 1 x 20
176 ± 31 (4,6 ± 0,8)
-27,6*
Безафибрат 1 x 400
плюс поликозанол 1 x 10
205 ± 38 (5,3 ± 1,0)
* P < 0,05 между исходными значениями и концом приема.
по согласованию технических требований, предъявляемых к фармацевтическим препаратам для человека (ICH).
Клинические испытания снижения уровня липидов
(табл. I)
Проведено значительное число опубликованных на английском языке клинических исследований с краткосрочным и длительным приемом поликозанола по программе испытаний со случайной выборкой и контролем с помощью плацебо. Публикации на испанском языке и неопубликованные данные в этом обзоре не рассматриваются. Прием 10 или 20 мг поликозанола в день в течение 4 недель без ограничений диеты добровольцами с нормальным уровнем холестерина достоверно снижал в зависимости от дозы общий и LDL холестерин27. Краткосрочные исследования в течение 6 или 8 недель на больных с гиперхолестеринемией II типа показали, что 5 и 6 мг в день снижают соответственно общий холестерин приблизительно на 13 и 16 %, а LDL-C приблизительно на 18 и 22 %28, 29. Два других краткосрочных исследования в течение 6-8 недель, в которых использовали ступенчатое увеличение дозы, подтвердили, что эффект снижения холестерина зависит от дозы и что с помощью 20 мг в день можно снизить LDL-C приблизительно на 30 %23, 30. Кроме того, можно существенно уменьшить отношение общего и LDL холестерина к холестерину липопротеинов высокой плотности (HDL-C) по порядку величины на 30 %. HDL-C увеличивается лишь незначительно и недостоверно, а отклик уровня триглицеридов изменчив.
Длительные исследования, проводившиеся в течение 1 года, с использованием 5 мг в день31 или 10 мг в день32 и в течение 2 лет с использованием 10 мг в день33 показали, что эффект снижения общего и LDL холестерина поддерживается в течение этого периода времени и что максимальный эффект достигается через 6-8 недель лечения. С другой стороны, увеличение HDL-C кажется нарастающим намного медленнее, чем снижение липопротеинов, содержащих аполипопротеин В. Более того, эффект снижения холестерина достоверно не различается для доз в 5 и 10 мг. До сих пор не проведено длительных двойных слепых исследований с контролем с помощью плацебо с 20 мг в день и более высокими дозами. Особый интерес представляет способность поликозанола увеличивать HDL-C, что постоянно наблюдалось в ряде исследований на больных с гиперхолестеринемией II типа23, 28, 29, 34, 35. Соответственно, отношения общего и LDL холестерина к HDL-C, которые считаются важными параметрами для определения полезного действия на липидные показатели в связи с риском сердечнососудистых заболеваний, существенно улучшались. По этим свойствам поликозанол кажется лучше, как статинов, так и фибратов. Триглицериды также до некоторой степени снижались у больных с гиперхолистеринемией II типа, но в большинстве случаев недостоверно. После прекращения приема поликозанола не возникает эффекта отмены24, 32, 33.
Исследования на специальных группах больных
(табл. II)
Поскольку CHD служит основной причиной смерти больных с сахарным диабетом, для которого характерна дислипидемия, являющаяся основным фактором риска, необходимо проводить сравнительные исследования новых препаратов для снижения липидов для этой группы больных. Двойное слепое исследование с контролем с помощью плацебо при использовании 10 мг в день на больных с контролируемым без использования инсулина сахарным диабетом (NIDDM) и гиперхолестеринемией показало достоверное снижение общего холестерина на 16,9 %, LDL-C на 21,7 % и недостоверное увеличение HDL-C на 6,5 %36. Концентрация триглицеридов, уровень глюкозы и показатели для гемоглобина (Hb) A1 оставались неизменными. В другом исследовании на больных диабетом уровень LDL-C снижался на 44 %, а HDL-C увеличивался на 23,5 %37. Отношение общего холестерина и LDL-C к HDL-C существенно улучшалось. Непонятно, почему в последнем исследовании было столь велико влияние на холестерин, но в связи с его ясно выраженным влиянием на отношение LDL-C к HDL-C поликозанол кажется очень многообещающим для лечения дислипидемии при диабете. В исследовании на больных с гиперхолестеринемией II типа и сопутствующей гипертонией было показано, что поликозанол достоверно снижает систолическое кровяное давление в среднем на 10 мм рт. ст.38 Это положительное влияние на кровяное давление не было подтверждено в других исследованиях. Безопасность и эффективность поликозанола была доказана в длительных исследованиях на пожилых больных с гиперхолестеринемией39. В этой специальной группе, в которой обычно нарушены функции печени и почек, проводится медикаментозное лечение несколькими препаратами и имеются сопутствующие заболевания, не наблюдали никакого усиления связанных с препаратом побочных эффектов. Недавнее исследование на женщинах после менопаузы с гиперхолестеринемией II типа доказало эффективное снижение общего холестерина и LDL-C, а также увеличение HDL-C (на 29 %) и хорошую переносимость35. Исследование на больных с гиперхолестеринемией II типа и двумя или более дополнительными факторами риска для CHD подтвердило высокую безопасность и эффективность препарата40. Открытое исследование в течение 2 лет с использованием 20 мг в день на больных с высоким риском CHD (в 88 % ранние CHD в семейном анамнезе, в 71 % гипертония, в 60 % зарегистрированные сердечные приступы, в 60 % тяжелая гиперхолестеринемия с более 300 мг/дл [7,8 ммоль/л]) доказало впечатляющее снижение LDL-C на 44,8 % и повышение HDL-C на 68,5 %34.
-15,7*
-15,3*
-13,9*
+13,6*
+4,7 (NS)
+18,4*
-33,0*
-22,8*
-28,3*
-25,7*
-18,7*
-24,4*
-8,7*
-13,7*
-14,1*
-8,0*
-14,2*
-14,0*
+7,8 (NS)
+7,5*
-2,8 (NS)
+14,3*
+3,7 (NS)
+8,0*
+14,5*
-15,3*
-23,7*
-14,9*
-39,3*
-32,8*
-13,3*
-36,8*
-12,5*
-32,0*
-25,2*
-13,8*
-29,8*
-3,4 (NS)
-18,4 (NS)
-0,5 (NS)
-22,5*
-24,0*
-29,2*
-30,2*
Исследования по сравнению поликозанола с другими, снижающими уровень липидов препаратами
Особый интерес для установления эффективности поликозанола представляют испытания, в которых эффект принятых медикаментозных средств для понижения уровня липидов типа статинов и фибратов сравнивают с поликозанолом. К сожалению, большинство таких исследований опубликовано на испанском языке и поэтому недоступно для широкого научного сообщества, опубликовано только в виде кратких резюме или существует только в файлах в лабораториях изготовителей. Планируется проведение дополнительных исследований для прямого сравнения поликозанола со статинами. Имеющиеся испытания приведены в табл. III. Сравнение симвастатина (10 мг в день) с поликозанолом (10 мг в день) для пожилых больных с нетяжелой начальной холестеринемией показало, что в этих дозах оба препарата обладают близкой эффективностью для снижения общего холестерина и LDL-C41. В другом краткосрочном исследовании (6 недель) по сравнению эффективности поликозанола (10 мг в день) с правастатином (10 мг в день) снижение общего холестерина было одинаковым для обоих препаратов, а уменьшение LDL-C и увеличение HDL-C было более выраженным при лечении поликозанолом42. Эти данные подтверждаются недавним исследованием на пожилых больных с приемом в течение 8 недель43. Исследование на больных с NIDDM по сравнению поликозанола (10 мг в день) с ловастатином (20 мг в день) также показало, что поликозанол несколько лучше снижает общий и LDL холестерин и увеличивает HDL-C44. Эти данные были подтверждены в исследовании с использованием тех же доз на больных с несколькими факторами риска для CHD45. Были проведены сравнительные исследования поликозанола с гемфиброзилом, безафибратом, пробуцолом и аципимоксом, но они не опубликованы в использованных в этом обзоре журналах на английском языке. Коротко говоря, поликозанол (10 мг в день) был несколько более эффективен для снижения LDL-C, чем гемфиброзил (1200 мг в день), безафибрат (400 мг в день), пробуцол (1000 мг в день) и аципимокс (750 мг в день). Предварительное исследование со сравнением действия одного безафибрата (400 мг в день) и безафибрата совместно с поликозанолом (10 мг в день) показало, что одновременное введение безопасно и что поликозанол способен усиливать действие по повышению HDL-C и снижению LDL-C в сравнении с лечением одним фибратом, однако он не усиливает эффект снижения триглицеридов46.
Исследования на больных с CHD и другими проявлениями атеросклероза
Было проведено несколько исследований на больных с CHD47-50. Конечная цель медикаментозного лечения препаратами, снижающими уровень липидов, состояла в доказательстве достоверной их эффективности по конечным клиническим показателям. До сих пор не было проведено никаких исследований, которые бы показывали такой полезный эффект поликозанола. Исследование на 23 больных среднего возраста с CHD, принимавших 2 мг в день в течение 14 месяцев, конечно, недостаточно длительное и недостаточно обширное, чтобы доказать такое действие47. То же относится и к исследованию с изучением регрессии каротидно-вертебрального атеросклероза с помощью доплеровской ультразвуковой эхографии после 1 года лечения51 и другому исследованию вторичной профилактики больных с изучением функционального улучшения CHD с помощью перфузионной сцинтиграфии миокарда с применением таллия, электрокардиографии максимального потребления кислорода во время физических упражнений и двумерной электрокардиографии48, 49. Однако в связи с улучшенным максимальным потреблением кислорода, повышенной функциональной аэробной способности и сниженным двойным произведением (пиковая частота сердечных сокращений, умноженная на пиковое систолическое кровяное давление)48 есть основания считать, что проявляется некоторый "эргогенный" (индуцируемый выполнением физических упражнений) эффект поликозанола, который уже обсуждался ранее52.
В двойном слепом исследовании с контролем с помощью плацебо на 62 больных с перемежающейся хромотой использовали 20 мг в день поликозанола в течение 6 месяцев и продемонстрировали существенное увеличение проходимого расстояния при инициальной и полной перемежающейся хромоте без достоверного изменения соотношения давлений, измеренных на лодыжке и на руке53. Эти данные недавно были подтверждены в длительном исследовании54, и их можно объяснить антитромбоцитарным действием препарата (см. ниже).
Другие фармакодинамические эффекты у экспериментальных животных и человека
В различных исследованиях на животных получены подтверждения того, что поликозанол предотвращает возникновение спонтанных и вызванных экспериментально атеросклеротических нарушений. Кажется, что в дополнение к эффекту снижения холестерина он воздействует на пролиферацию мышечных клеток, окисление LDL и агрегацию тромбоцитов. У кроликов и крыс он препятствует развитию атеросклеротических нарушений, включая формирование ксантомных клеток55-56 и неоинтимальных клеток (пролиферация клеток гладкой мускулатуры)57. Поликозанол снижает восприимчивость липопротеинов к превращению в пероксиды у крыс58 и человека in vivo59. Поликозанол обладает выраженным антитромбоцитарным действием у экспериментальных животных, и имеются свидетельства, что этот процесс включает снижения уровня тромбоксана B2 и повышения уровня простациклина60-62. Эти эффекты также рассматривали в качестве механизма, ответственного за противоишемическое действие поликазанола, продемонстрированное при ишемии головного мозга на экспериментальных животных63. Антитромбоцитарное действие проявлялось также у здоровых добровольцев при однократном и многократном приеме 64-65 и у больных с гиперхолестеринемией 43,66. Сравнительное исследование показало, что антитромбоцитарное действие поликозанола совпадает с результатом применения аспирина и что сочетание этих двух препаратов обеспечивает некоторые преимущества в сравнении с их отдельным применением 67. В исследовании с использованием 10 мг поликозанола в день было показано, что агрегация тромбоцитов, вызванная арахидоновой кислотой и коллагеном, но не дифосфатом аденозина, существенно подавляется без достоверного увеличения уровня 6-кетопростагландина F1б68. Способность поликозанола усиливать антитромбоцитарное действие аспирина вместе с последующими данными позволяет предположить, что механизм действия поликозанола отличается от действия аспирина. Поскольку была установлена связь между холестерином в сыворотке крови и образованием тромбоксана A2 в тромбоцитах человека, то можно предположить, что образование тромбоксана и гиперактивность тромбоцитов связана с гиперхолестеринемией, и тогда антитромбоцитарные свойства поликозанола оказываются самой многообещающей дополнительной особенностью этого снижающего уровень липидов препарата.
Заключение и перспективы на будущее
Было доказано, что поликозанол обладает сильным действием по снижению холестерина, которое при оцененных до сих пор в клинике дозах сравнимо с действием низких и средних дозировок использовавшихся ранее статинов. Кроме того, он обладает антитромбоцитарным эффектом, предотвращает перевод в пероксиды липопротеинов и положительно влияет на развитие атеросклероза у самых разных экспериментальных животных. Другие важные преимущества этого препарата связаны с его хорошей переносимостью и низким уровнем побочного действия в лаборатории и клинике, что может позволить отказаться от частого контроля специальных лабораторных показателей. Основной недостаток работ по исследованию in vitro механизма действия поликозанола состоит в том, что большинство работ было проведено только в одном центре. Клинические исследования также проводились в очень небольшом числе центров и исключительно в Центральной и Южной Америке. Необходимо независимое подтверждение наблюдений. Надо также отметить, что до сих пор не проведено никаких исследований окончательных клинических результатов. Сегодня проводятся дополнительные фармакокинетические исследования для изучения сложного метаболизма этой смеси природных веществ и предпринимаются попытки точно установить механизм снижающего уровень липидов действия. Интересной особенностью поликозанола является его природное происхождение. Это делает поликозанол привлекательной возможной заменой для множества больных, которые крайне нуждаются в лечении для снижения липидов, но неохотно принимают синтетические лекарственные средства и радостно бы приветствовали их замену природным и эффективным средством. В общем, поликозанол, по нашему мнению представляет большой интерес в качестве средства для профилактики и лечения атеросклеротической болезни.
Heart Study. Ann intern Med 1995;90:85-91.
2. Expert Panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in
adults. Arch Intern Med 1988;148:36-69.
3. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Summary of the second report of the National cholesterol
Education Program (NCEP) expert panel on defection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel II). JAMA
1993;269:3015-23.
4. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, et al. Cholesterol reduction yields clinical benefit: a new look of old data. Circulation 1995; 91:2274-82.
5. Sempos CT, Cleeman JI, Carroll MD, et al. Prevalence of high blood cholesterol among US adults: an update based on guidelines from the second report of
the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel. JAMA 1993;269:3009-14.
6. Pearson TA, Laurora I, Chu H, et al. The lipid treatment assessment project (L-TAP)-a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic
patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000; 160:459-67.
7. Menendez R, Fernandez SI, Del Rio A, et al. Policosanol inhibits cholesterol biosynthesis and enhances low density lipoprotein processing in cultured
human fibroblasts. Biol Res 1994;27:199-203.
8. Menendez R, Amor AM, Gonzalez RM, et al. Effect of policosanol on the hepatic cholesterol biosynthesis of normocholesterolemic rats. Biol Res
1996;29:253-7.
9. Menendez R, Arruzazabala L, Mas R, et al. Cholesterol-lowering effect of policosanol on rabbits with hypercholesterolaemia induced by a wheat
starch-casein diet. Br J Nutr 1997;77:9.23-32.
10. Rizzo WB, Craft DA, Dommann AL, et al. Fatty alcohol metabolism in cultured human fibroblasts: evidence for a fatty alcohol cycle. J Biol Chem
1987;262:17412-9.
11. Ichihara K, Kusunose E, Noda Y, et al. Some properties ofthe fatty alcohol oxidation system and reconstitution of microsomal oxidation activity in
intestinal mucosa. Biochim Biophys Acta 1986;878:412-8.
12. Kawamura N, Moser HW, Kishimoto Y. Very long chain fatty acid oxidation in rat liver. Biochem Biophys Res Commun 198 1;99: 1216-25.
13. Singh H, Derwas N, Poulos A. Very long chain fatty acid beta-oxidation by rat liver mitochondria and peroxisomes. Arch Biochem Biophys
1987;259:382-90.
14. Menendez R, Sotolongo V, Fraga V, et al. Plasma levels and excretion of total radioactivity in healthy volunteers after oral administration of
3H-octocosonol. Rev CNIC Cien Biol 1996;27:32-5.
15. Gonzales Canavaciolo VL, Magraner Hernandez J. Validation of a gas chromatographic method for determining fatty alcohols that compose policosanol in
five-milligram film-coated tablets. J AOAC Int 1999;82:834-9.
16. Gonzales-Bravo D, Magraner-Hernandez J, Acosta-Gonzales PC, et al. Analytical procedure for the determination of 1 -octacosanol in plasma by solvent
extraction and capillary gas chromatography. J Chromatr 1996;682:359-63.
17. Kabir Y, Kimura S. Biodistribution and metabolism of orally administered octocosonol in rats. Ann Nutr Metab 1993;37:33-8.
18. Rodriguez MD, Garcia H. Teratogenic and reproductive studies of policosanol in the rat and rabbit. Teratog Carcinog Mutagen 1994; 14:107-13.
19. Rodriguez MD, Sanchez M, Garcia H. Multigene rational reproduction study of policosanol in rats. Toxicol Lett 1997;90:97-106.
20. Rodriguez MD, Garcia H. Evaluation of peri- and post-natal toxicity of policosanol in rats. Teratog Carcinog Mutagen 1998;18: 1-7.
21. Zardoya R, Tula L, Castano G, et al, Effects of policosanolon hypercholesterolemic patients with abnormal serum biochemical indicators of hepatic
function. Curr Ther Res 1996;57:568-77.
22. Aleman CL, Mas R, Hernandez C, et al. A 12 months study of policosonol oral toxicity in Sprague-Dawley rats. Toxicol Lett 199,4;70: 77-87.
23. Pons P, Rodriguez M, Robaina C, et al. Effects of successive dose increases of policosanol on the lipid profile of patients with type II
hypercholesterolemia and tolerability to treatment. Int J Clin Pharm Res 199.4;14:27-33.
24. Canetti MM, Moreira M, Mas R, et al. Effects of policosanol on primary hypercholesterolemia: a 3 year open extension follow-up. Curr Ther Res
1997;58:868-75.
25. Fernandez L, Mas R, Illnait J, et al. Policosanol: results ofa postmarketing surveillance study of 27,879 patients. Curr Ther Res 1998; 59:717-22.
26. Mas R, Rivas P, Izquierdo JE, et al. Pharmacoepidemiologicstudy of policosanol. Curr Ther Res 1999;60:,458-67.
27. Hernandez F, Illnait J, Mas R, et al. Effect of policosanol on serum lipids and lipoproteins in healthy volunteers. Curr Ther Res 1992; 51:568-75.
28. Pons P, Mas R, Illnait J, et al. Efficacy and safety of policosanol in patients with primary hypercholesterolemia. Curr Ther Res 1992; 52:507-13.
29. Aneiros E, Mas R, Calderon B, et al. Effect of policosanolin lowering cholesterol levels in patients with type II hypercholesterolemia. Curr Ther Res
1995;56:176-82.
30. Aneiros E, Calderon B, Mas R, et al. Effect of successive dose increases of policosanol on the lipid profile and tolerability of treatment. Curr Ther Res
1993;5-4:30,4-12.
31. Pons P, Rodriguez M, Mas R, et al. One year efficacy and safety of policosanol in patients with type II hypercholesterolemia. Curr Ther Res
199A;55:1084-92.
32. Conetti M, Moreiro M, Illnait-1, et al. One-year study of the effect of policosanol on lipid profile in patients with type II hypercholesterolemia. Adv
Ther 1995; 12:245-5,4.
33. Canetti M, Moreira M, Mas R, et al. A two-year study on the efficacy and tolerability of policosanol in patients with type II hyperlipoproteinaemia, lnt
J Clin Pharm Res 1995; 15:159-65.
34. Castano G, Mas R, Fernandez JC, et al. A long-term, open-label study of the efficacy and tolerability of policosanol in patients with high global coronary
risk. Curr Ther Res 1999;60:379-9 1.
35. Castano G, Mas R, Fernandez L, et al. Effects of policosanol on postmenopausal women with type II hypercholesterolemia. Gynecol Enclocrinol 2000;
14:18 7-95.
36. Torres O, Agramonte AJ, Illnait J, et al. Treatment of hypercholesterolemia in NIDDM with policosanol, Diabetes Care 1995; 18: 393-.6.
37. Crespo N, Alvarez R, Mas R, et al. Effects of policosanol on patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypercholesterolemia: a pilot
study. Curr Ther Res 1997;58:44-5 1.
38. Castano G, Tula L, Canetti M, et al. Effects of policosanol in hypertensive patients with type II hypercholesterolemia. Curr Ther Res 1996;57:691-9.
39. Castano G, Canetti M, Moreira M, et al. Efficacy and tolerability of policosanol in elderly patients with type II hypercholesterolemia: a 12-month study.
Curr Ther Res 1995;56:8 19-28.
40. Mas R, Castano G, Illnait J, et al. Effects of policosanol in patients with type II hypercholesterolemia and additional coronary risk factors. Clin
Pharmacol Ther 999;65:439,47.
41. Ortensi G, Gladstein J, Valli H, et al. A comparative study of policosanol versus simvastatin in elderly patients with hypercholesterolemia. Curr Ther Res
1997;58:390-401.
42. Benitez M, Romero C, Mas R, et al. A comparative study of policosanol versus pravastatin in patients with type II hypercholesterolemia. Curr Ther Res
1997;58:859-67.
43. Castano G, Mas R, Arruzazabala MdL, et al. Effects of policosanol and pravastatin on lipid profile, platelet aggregation and endothelemia in older
hyperchole sterolemic patients. lntJ Clin Pharm Res 1999; 19:105-16.
44. Crespo N, Illnait J, Mas R, et al. Comparative study of the efficacy and tolerability of policosanol and lovastatin in patients with hypercholesterolemia
and noninsulin dependent diabetes mellitus. Int J Clin Pharm Res 1999;19:117-27.
45. Castano G, Mas R, Fernandez JC, et al. Efficacy and tolerability of policosanol compared with lovastatin in patients with type II hypercholesterolemia
and concomitant coronary risk factors. Curr Ther Res 2000;61:137,46.
46. Marcello S, Gladstein J, Tesone P, et al. Effects of bezafibrate plus policosanol or placebo in patients with combined dyslipidemia: a pilot study. Curr
Ther Res 2000;61:3,46-57.
47. Batista J, Stьsser R, Saez F, et al. Effect of policosanol on hyperlipidemia and coronary heart disease in middle-aged patients: a 14 month pilot study. Int
J Clin Pharm Ther 1996;3,4:134-7.
48. Stьsser R, Batista J, Padron R, et al. Long-term therapy with policosanol improves treadmill exercise-ECG testing performance of coronary heart disease
patients. Int J Clin Pharm Ther 1998;36: 469-73.
49. Batista J, Stьsser RJ, Padron R, et al. Functional improvement in coronary artery disease after 20 months of lipid-lowering therapy with policosanol. Adv
Ther 1996; 13:137-48.
50. Castano G, Mas R, Fernandez JC, et al. Effects of policosanol in older patients with type II hypercholesterolemia and high coronary risk. J Gerontol A
Biol Sci Med Sci 2001;56:M 186-92.
51. Batista J, Stьsser R, Penichet M, et al. Doppler-ultrasound pilot study of the effects of long-term policosanol therapy on carotoid-vertebral
atherosclerosis, Curr Ther Res 1995;56:906-14.
52. Saint-John M, McNaughton L. Octacosanol ingestion and its effects on metabolic responses to submaximal cycle ergometry reaction time and chest and
grip strength. Int Clin Nutr Rev 1986;6:81-7.
53. Castano G, Mas R, Roca J, et al. A double-blind, placebo-controlled study of the effects of policosanol in patients with intermittent claudication.
Angiology 1999;50:1 23-30.
54. Castano G, Mas Ferreiro R, Fernandez L, et al. A long-termstudy of policosanol in the treatment of intermittent claudication. Angiology 2001;52:115-25.
55. Noa M, Mas R, de la Rosa MC, et al. Effect of policosanolon lipofundin-induced lesions in rats, J Pharm, Pharmacol 1995;47:28991.
56. Noa M, de la Rosa MC, Mas R. Effect of policosanol on foam-cell formation in carrageenan-induced granulomas in rats. J Pharm Pharmacol 1996;48:306-9.
57. Noa M, Mas R, Mesa,R. Effect of policosanol on intimal thickening in rabbit cuffed carotid artery. Int J Cordial 1998;67:125-32.
58. Fraga V, Menendez R, Amor AM, et al. Effect of policosanol on in vivo and in vitro rat liver microsomal lipid peroxidation. Arch Med Res
1997;28:355-60.
59. Menendez R, Mas R, Amor AM, et al. Effects of policosanol treatment on the susceptibility of low density American Heart JournalVolume 143, Number
2lipoprotein (LDL) isolated from healthy volunteers to oxidative modification in vitro. Br J Clin Pharmacol 2000;50:255-62.
60. Arruzazabala ML, Carbajal D, Mas R, et al. Effects of policosanol on platelet aggregation in rats. Thromb Res 1992;69:32 1.7.
61. Arruzazabala ML, Molina V, Carbajal D, et al. Effect of policosanol on cerebral ischemia in mongolian gerbils: role of prostacyclin and thromboxane A2.
Prostaglandin Leukot Essent Fatty Acids 1993; 49:695-7.
62. Carbajal D, Arruzazabala ML, Mas R, et al. Effect of policosanol on experimental thrombosis models. Prostaglandin Leukot Essent Fatty Acids
1994;50:249-51.
63. Molina V, Arruzazabala ML, Carbajal D, et al. Effect of policosanol on cerebral ischemia in Mongolian gerbils. Braz J Med Biol Res 1999;32:1269-76.
64. Arruzazabala ML, Valdes S, Mas R, et al. Effect of policosanol successive dose increases on platelet aggregation in healthy volunteers. Pharmacol Res
1996;34:181-5.
65. Valdes S, Arruzazabala ML, Fernandez L, et al. Effect of policosanol on platelet aggregation in healthy volunteers. Int J Clin Pharm Res 19,96; 16:67-72.
66. Arruzazabala ML, Mas R, Molina V, et al. Effect of policosanolon platelet aggregation in type II hypercholesterolemic patients. Int J Tissue React
1998;20:119-24.
67. Arruzazabala ML, Valdes S, Mas R, et al. Comparative study of policosanol, aspirin and the combination of policosanol-aspirin on platelet aggregation in
healthy volunteers. Pharmacol Res 1997; 36:293-7.
68. Carbajal D, Arruzazabala ML, Valdes S, et al. Effect of policosanol on platelet aggregation and serum levels of arachidonic acid metabolites in healthy
volunteers. Prostaglandin Leukot Essent Fatty Acids 1998;58:61-4.
